Ингибирование агрегации тромбоцитов

Активация тромбоцитов и коагуляция обычно не происходят в интактном кровеносном сосуде. После повреждения стенки сосуда образование тромбоцитарной пробки инициируется прилипанием тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену. В артериальной крови с высоким сдвиговым усилием скорость кровотока тромбоцитов сначала замедляется за счет взаимодействия со связанным с коллагеном фактором фон Виллебранда (VWF), а затем останавливается за счет непосредственного связывания с коллагеном через их гликопротеиновый рецепторный комплекс брилинта 90.

Активация этих рецепторов коллагена на тромбоцитах после их связывания с коллагеном активирует каскады, опосредованные фосфолипазой С (PLC). Это приводит к мобилизации кальция из системы плотных канальцев. Увеличение внутриклеточного кальция связано с активацией ряда киназ, необходимых для морфологических изменений, презентации прокоагулянтной поверхности, секреция зернистого содержимого тромбоцитов, активация гликопротеинов и активация фосфолипазы A2 (PLA2). Активация PLA2 высвобождает арахидоновую кислоту (АК), которая является предшественником синтеза TBXA2. PTGS1 катализирует первую стадию образования TBXA2 из АК. Эта реакция необратимо блокируется аспирином, что также приводит к блокированию агрегации тромбоцитов.

Эти процессы приводят к локальному накоплению молекул, таких как тромбин, TBXA2 и АДФ, которые важны для дальнейшего рекрутирования тромбоцитов, а также для усиления сигналов активации, как описано выше. Секретируемые агонисты активируют свои соответствующие рецепторы, связанные с G-белком: рецептор тромбина (F2R), рецептор томбоксана A2 (TBXA2R) и рецепторы АДФ (P2RY1 и P2RY12). Рецептор P2RY12 соединяется с Gi и при активации АДФ ингибирует аденилатциклазу. Это взаимодействие противодействует стимуляции образования цАМФ простагландинами эндотелиального происхождения, что ослабляет ингибирующее действие цАМФ на опосредованное IP3 высвобождение кальция. Тиенопиридины, класс пероральных антитромбоцитарных средств, постоянно ингибируют передачу сигналов P2RY12, чего достаточно для блокирования активации тромбоцитов.